آلوکسان و استرپتوزوتوسین، ابزار پژوهش دیابت

نوع مقاله: مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 کارشناس ارشد دانشگاه شهید بهشتی

2 دانشیار مرکز تحقیقات سلولی پژوهشکده علوم غدد درون ریز و متابولیسم، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی تهران

چکیده

آلوکسان و استرپتوزوتوسین به طور گسترده در القای دیابت آزمایشگاهی در مدل حیوانی استفاده می‌گردند. هردو ماده با مکانیسم‌های متفاوتی، باعث تخریب سلول­های بتا پانکراس می‌شوند. فعالیت دیابت‌زایی آنها به واسطه گونه‌های فعال اکسیژن صورت می‌گیرد. با این وجود، منبع تولید این رادیکالها در هرکدام از آنها متفاوت است. آلوکسان و محصول احیا شده آن یعنی دیالوریک اسید، باعث ایجاد رادیکال‌های سوپراکسید در طی واکنش­های سیکل ردوکس می‌گردد. در ادامه این واکنش­ها پراکسید هیدروژن و رادیکال هیدروکسیل تشکیل می‌شود که در نهایت سبب آسیب بافت پانکراسی می‌شوند. استرپتوزوتوسین نیز مانند آلوکسان بوسیله ناقل گلوکز یا همان ترانسپورتر گلوکز (GLUT2) وارد سلول بتا پانکراسی می‌شود. این ماده در داخل سلول باعث آلکیلاسیون DNA می‌گردد. آسیب DNA به واسطه متیلاسیون القایی توسط استرپتوزوتوسین، باعث فعالسازی فرآیند ترمیمی پلی ADP ریبوزیلاسیون می­شود که در عمل دیابت‌زایی استرپتوزوتوسین نقش مهمی را ایفا می‌کند. این فرآیندباعث تخلیه سلول از NAD+ و ATP شده که افزایش فعالیت آنزیم گزانتین‌ اکسیداز را به همراه دارد. در پی فعالیت این آنزیم، رادیکال­های آزاد تولید می‌شود که سبب تخریب بافتی پانکراس می‌شود. در نهایت آلوکسان و استرپتوزوتوسین، دیابت را به واسطه تخریب سلول‌های بتا پانکراسی در حیوانات آزمایشگاهی القا می‌کنند و در این حالت، هیپرگلایسمی و عدم ترشح انسولین در پلاسمای آنها مشاهده می‌شود.
 

کلیدواژه‌ها


##American Diabetes Association. 1997. Report of the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 20:1183-201.##Szkudelski T, Kandulska K, Okulicz M. 1998. Alloxan in vivo does not only exert deleterious effects on pancreaticcells.Physiol Res, 47: 343-346##Lenzen S, Munday R. 1991. Thiol-group reactivity, hydrophili- city and stability of alloxan, its reduction products and its N-methyl derivatives and a comparison with ninhydrin. Biochem Pharmacol, 42:1385-1391.##Dunn JS, Sheehan HL, Mclethie NGB. 1943. Necrosis of islets of Langerhans produced experimentally. Lancet, 1: 484-487.##Eizirik DL, Pipeleers DG, Ling Z. 1994. Major species differences between humans and rodents in the susceptibility to pancreatic beta-cell injury.ProcNatlAcadSci, 91: 9253-9256.##Katsumata K, Katsumata Y, Ozawa T, Katsumata K, Jr. 1993. Potentiating effects of combined usage of three sulfonylurea drugs on the occurrence of alloxan diabetes in rats.HormMetab Res, 25: 125-126.##Bansal R, Ahmad N, Kidwai JR. 1980. Alloxan-glucose interaction: effect of incorporation of 14C-leucine into pancreatic islets of rats.ActaDiabetolLat, 17: 135-143.##Gorus FK, Malaisse WJ, Pipeleers DG. 1982. Selective uptake of alloxan by pancreatic B-cells. Biochem J, 208:513-515.##Miwa I, Hara H, Matsunaga H, Okuda J. 1984. Inhibition of glu­cokinase in hepatocytes by alloxan. BiochemInt, 9:595-602.##Winterbourn CC, Munday R. 1989. Glutathione-mediated redox cycling of alloxan. Mechanisms of superoxide dismutase inhi­bition and of metal-catalyzed OH. formation. BiochemPhar­macol, 38:271-277.##Sakurai K, Ogiso T. 1991. Inhibitory effect of glutathione on the generation of hydroxyl radicals in the reaction system of glutathione-alloxan.Chem Pharm Bull, 39: 737-742.##Munday R. 1988. Dialuric acid autoxidation. Effects of transition metals on the reaction rate and on the generation of "active oxygen" species. BiochemPharmacol, 37:409-413.##Lenzen S, Panten U.1998. Alloxan: history and mechanism of action. Diabetologia, 31:337-342.##Elsner M, Gurgul-Convey E, Lenzen S. 2006.  Relative impor­tance of cellular uptake and reactive oxygen species for the toxicity of alloxan and dialuric acid to insulin-producing cells. Free RadicBiol Med 41:825-834.##Tiedge M, Richter T, Lenzen S. 2000. Importance of cysteine re­sidues for the stability and catalytic activity of human pan­creatic beta cell glucokinase. Arch BiochemBiophys, 375:251-260.##Park BH, Rho HW, Park JW. 1995. Protective mechanism of glucose against alloxan-induced pancreatic beta-cell damage.BiochemBiophysResCommun, 210: 1-6.##Kim HR, Rho HW, Park JW. 1994. Role of Ca2+ in alloxan-induced pancreatic beta-cell damage.BiochimBiophysActa, 1227: 87-91.##Kodama T, Iwase M, Maki Y, Yoshinari M. 1993.New diabetes model induced by neonatal alloxantreatment in rats. Diabetes Res ClinPract, 20:183-9.##Axler DA. 1982. Stability of the diabetogenic activity of strepto­zotocin. IRCS Med Sci, 10:157-158.##Ganda OP, Rossi AA, Like AA. 1976. Studies on streptozotocin diabetes. Diabetes, 25: 595-603.##Portha B, Picon L, Rosselin G. 1979. Chemical diabetes in the adult rats as the spontaneous evolution of neonatal diabetes.Diabetologia, 17: 371-377.##Larsen MO, Wilken M, Gotfredsen CF. 2002. Mild streptozotocin diabetes in the Gottingen minipig. A novel model of moderate insulin deficiency and diabetes.Am J PhysiolEndocrinolMetab, 282: E1342-51.##Thulesen J, Orskov C, Holst JJ, Poulsen SS. 1997. Short-term insulin treatment prevents the diabetogenic action of streptozotocin in rats. Endocrinology, 138: 62-68.##Elsner M, Guldbakke B, Tiedge M, Munday R. 2000. Relative importance of transport and alkylation for pancreatic beta-cell toxicity of streptozotocin.Diabetologia, 43: 1528-1533.##Kroncke KD, Fehsel K, Sommer A, Rodriguez ML. 1995. Nitric oxide generation during cellular metabolization of the diabetogenic N-methyl-N-nitroso-urea streptozotocin contributes to islet cell DNA damage.BiolChem Hoppe-Seyler, 376: 179-185.##Nukatsuka M, Sakurai H, Yoshimura Y. 1988. Enhancement by streptozotocin of O2" radical generation by the xanthine oxidase system of pancreatic betacells.FEBSLett, 239: 295-298.##Pieper AA, Brat DJ, Krug DK. 1999. Poly (ADP-ribose) polymerase-deficient mice are protected from streptozotocin-induced diabetes.ProcNatlAcadSci USA, 96: 3059-3064.##Dulin WE, Wyse BM. 1969. Reversal of streptozotocin diabetes with nicotinamide. ProcSocExpBiol Med, 130:992-994.##Burkart V, Wang ZQ, Radons J, Heller B. 1999. Mice lacking the poly (ADP-ribose) polymerase gene are resistant to pancreatic beta-cell destruc­tion and diabetes development induced by streptozocin. Nat Med, 5:314-319.##Mythili MD, Vyas R, Akila G, Gunasekaran S. 2004. Effect of streptozotocin on the ultrastructure of rat pancreatic islets. Microsc Res Tech, 63:274-281.##Ledoux SP, Hall CR, Forbes PM. 1988. Mechanismsof nicotinamide and thymidine protection from alloxan and streptozotocin toxicity. Diabetes, 37: 1015-1019.##Szkudelski T. 2001. The mechanism of alloxan and streptozotocin action in B cells of the rat pancreas. Physiol Res, 50:537-546.##